I PARP inibitori sono farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento del carcinoma mammario associato alla presenza di varianti patogenetiche germinali nei geni BRCA1 e BRCA2. Questi farmaci rappresentano oggi la prima terapia mirata in grado di migliorare i risultati nei pazienti con tumori ereditari. Attualmente sono in corso numerosi studi che mirano ad ampliare il loro utilizzo, a superare il problema della resistenza nonché a individuare eventuali combinazioni con altre terapie, ad esempio l’immunoterapia.

I PARP inibitori hanno come bersaglio una famiglia di proteine chiamate PARP (Poli-ADP-ribosio-polimerasi) di cui esistono due forme, PARP1 e PARP2, le quali hanno un ruolo fondamentale nella riparazione di rotture del DNA a singolo filamento. Le proteine PARP sono le prime a rispondere quando si verifica un danno nel DNA: lo individuano e poi inviano segnali ad altre proteine per ripararlo.

I PARP inibitori sono stati testati inizialmente contro i tumori associati alla presenza di alterazioni germinali dei geni BRCA 1 e BRCA 2, che interferiscono con la capacità di riparazione del DNA delle cellule tumorali.

Queste mutazioni, oltre ad essere associate a un aumentato rischio di tumori alla mammella e all’ovaio nelle donne, predispongono anche ad altre forme di cancro come pancreas, prostata, melanomi, mammella maschile. Poiché sia PARP sia BRCA sono coinvolti nei processi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali, la disattivazione con il PARP inibitore della prima risposta di PARP in chi non presenta un BRCA funzionante, induce un annullamento dei meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule neoplastiche con la conseguente morte delle cellule malate.

Finora sono stati sviluppati diversi PARP inibitori, ma solo due sono attualmente approvati in Italia per il tumore al seno. Si tratta di olaparib e talazoparib, i quali possono essere impiegati solo in presenza di  mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 nel trattamento della malattia metastatica e, il solo olaparib, più di recente nella fase “early”, come terapia per ridurre il rischio di recidiva.

L’uso dei PARP inibitori nei tumori della mammella associati a mutazioni germinali di BRCA1 e BRCA2 ha portato a miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione della malattia nel tumore mammario metastatico, ma anche e soprattutto, in tempi più recenti, ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale nella fase precoce di malattia. Nei pazienti con tumore della mammella in fase precoce HER2 negativo, con mutazioni BRCA, olaparib in particolare ha migliorato non solo la sopravvivenza libera da eventi ma anche la sopravvivenza globale. Si tratta di un grande risultato visto che sono pochi i farmaci che nella fase precoce portano un aumento della sopravvivenza.

In tale panorama è assolutamente fondamentale conoscere i criteri attuali di indicazione ad effettuare il test genetico per valutare eventuale mutazione germinale di BRCA 1 e 2, dal momento che ormai vi sono anche implicazioni terapeutiche di scelte di trattamento.

L’evento si propone di valutare lo stato dell’arte della gestione della paziente con carcinoma mammario in stadio precoce e mutazione germinale BRCA con focus sull’importanza del team multidisciplinare e dell’approccio alla target therapy.